Kyle XY cuenta la historia de Kyle, un adolescente muy particular. Un buen día Kyle se despertó en medio de un bosque a las afueras de Seattle, desnudo y cubierto de una sustancia viscosa, sin saber quién era ni conservar recuerdo alguno de su vida anterior. Adoptado por la psicóloga Nicole Trager, Kyle se convirtió en un miembro más de su familia y desde entonces ha tratado de integrarse en la sociedad y de llevar una vida normal. En todo este tiempo Kyle ha conseguido aprender lo que significa ser un humano, encauzar sus emociones y canalizar sus poderes y poco a poco ha ido desvelando datos de su oscuro pasado.
La última temporada de la serie arranca con los acontecimientos posteriores a la fiesta de graduación, con la que terminó la anterior tanda de episodios. Kyle consigue escapar de sus captores y emprende la búsqueda de Amanda, que también fue secuestrada y se halla en paradero desconocido. Jessi se une a él en su búsqueda y, tras encontrarla, ambos descubrirán que algo extraño le ha ocurrido. La relación de Kyle con Jessi y Amanda y los problemas sentimentales de Josh y Lori serán una constante en esta última temporada de la serie, en la que conoceremos el desenlace de la misteriosa historia de Kyle y se nos revelará un dato sorprendente que ni él mismo puede sospechar.
